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机遇与挑战:自噬调控药物的开发

发布时间:2017-08-21 浏览次数:次 字号:  【关闭】
自噬是一种代谢过程,是维持机体内稳态的重要环节。如今,自噬的调节已成为多种疾病临床治疗的研究方向,包括神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤等。自噬已然成为一个热门的药物靶向领域,但其药物的开发仍存在很多阻碍。

自噬:新型药物靶点

自噬是真核细胞对抗压力与感染的保护机制,自噬体和溶酶体能消化降解不正常的蛋白聚集和损坏的细胞器,是大多数细胞对于多方面的适应性反应。多种自噬相关基因(autophagy-related genes,Atg)对于机体的生长发育必不可少。例如,神经特异性敲除Atg7的初生小鼠会引起缺氧并发局部贫血。通过3-甲基腺嘌呤(3-MA)抑制自噬,或抑制自噬相关元件如beclin1(BECN1)基因,会帮助肿瘤细胞逃逸Na+/K+-ATP酶依赖的自噬型细胞死亡。多种基因敲除模型也证实了细胞自噬的重要性,这些模型的试验结果都证明了调节细胞自噬及其相关环节会引起一系列疾病的发生,因此开发药物(激动剂或抑制剂)调节细胞自噬过程能惠及大量的患者。

1.神经退行性疾病

神经特异性敲除Atg5或Atg7会导致小鼠运动功能与行为障碍,这些小鼠的皮质与小脑发现有肿胀、RCD (regulated cell death)症状以及含泛素的包含物,而这些症状都是多种神经退行性疾病的病理标志,包括阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、路易体痴呆(DLB)、亨廷顿症(HD)、肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)等。自噬通过减少有毒蛋白的累积并保持代谢稳态,能有效地保护神经细胞免于RCD。

2.心血管疾病

自噬相关元件的缺失同样会造成心血管系统的紊乱。例如,特异性地敲除小鼠心肌细胞的Atg5会引起心肌肥厚;心脏特异性敲除Park2的小鼠无法完成线粒体自噬,会引起心脏缺血;另外,在Ldlr缺陷鼠中,特异敲除巨噬细胞的Atg5,同时喂食高脂食物,发现小鼠体内有动脉粥样硬化斑块的累积,加重了动脉的损伤。因此,激活自噬系统有助于心血管疾病的管理与治疗。

3.肿瘤

在肿瘤发生的不同阶段,细胞自噬扮演着截然相反的角色。在正常细胞中,自噬抑制肿瘤的发生。而在肿瘤细胞中,通过自噬可以使肿瘤细胞的耐药性增加。

在肿瘤发生时,细胞自噬能帮助维持正常细胞和肿瘤细胞的内稳态及压力适应。因此,自噬能抑制肿瘤细胞的恶性转移。Becn1+/-小鼠比野生型小鼠的肿瘤发病率更高。另外,Atg5+/-或肝特异性敲除Atg7的小鼠会自发形成良性的肝脏腺瘤。而自噬激动剂能诱导细胞自噬,从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导癌细胞死亡。

然而,由于自噬的发生,促凋亡因子被降解,自噬同样会促进肿瘤的发生发展及肿瘤耐药的产生。在人源肿瘤细胞中敲除ATG5、ATG7或BECN1能限制多种肿瘤细胞移植瘤的生长。另外,当给予自噬抑制剂(如3-MA、渥曼青霉素、氯喹和HCQ等),移植瘤对放化疗则更加敏感。因此,自噬抑制剂对于肿瘤的临床治疗非常有用,可以作为单独的干预治疗,也可以辅助治疗使肿瘤细胞对放化疗更加敏感,但具体机制仍不清楚。另外,自噬是细胞生长存活的重要环节,而目前大部分药物缺乏选择性,抑制细胞自噬会增加正常组织癌变的风险,因此抑制自噬可能会造成短期或长期的不利影响。

4.传染性疾病

自噬能清除多种病原体,如引起肺结核的结核分枝杆菌、肠道病原体(沙门氏菌)、A型链球菌、可引起脑膜炎和坏血症的李斯特菌等。细胞自噬不仅能消灭病原体,而且还参与免疫反应。自噬体会把病原体送至细胞膜上的TLR (Toll like receptor,调控先天免疫的分子),在抗原交叉呈递上扮演着重要的角色。因此,自噬激动剂或许能帮助清除外来入侵的病原体,提高免疫应答能力。

开发自噬调节剂的挑战

尽管潜力巨大,药界至今还没开发出专门针对自噬调节的药物。虽然雷帕霉素、氯喹、HCQ等几种药物都被认为能激活或抑制自噬作用,但它们起初的开发并不是因为其自噬调节作用。那么,自噬调节剂在临床应用中发展的障碍是什么?

1.特异性

目前多种激活或抑制自噬作用的药物都缺乏特异性。首先是对靶点的特异性不高,例如3-MA和渥曼青霉素都是非选择性PI3K抑制剂,能够抑制多种PI3K激酶。类似的,虽然雷帕霉素选择性抑制mTORC1,但长期给药也会促进mTORC2的分解。其次是某些药物除了影响自噬作用,还会抑制细胞生长增殖等过程。氯喹和HCQ不仅能阻断溶酶体的自噬功能,而且会降解核内体并抑制囊泡运输。另外,很多自噬调节剂的特异性差还在于它们并非选择性的靶向单一细胞类型。因此真正评估药物作用时,自噬调节剂在不同的细胞类型可能起完全相反的作用(激活/抑制)。因此,充分认识自噬作用对不同细胞类型的调控,有助于药物学家开发特异性更好的调节剂。事实上,我们也没有必要激活或抑制整个机体的自噬环节。

2.生物标志物及检测方法

目前常用的监测自噬作用的生物标志物实际上并不适用于监测自噬流(自噬体降解物和溶酶体内含物)。这些生物标志物包括LC3脂化水平(免疫印迹法)和GFP-LC3+斑点的量(免疫荧光法或流式细胞术),静态监测自噬体的大小。因此,很多研究的结果都因受限于只能监测静态标志物而备受质疑。除了监测自噬体的降解,还可以比较在使用溶酶体抑制剂如BafA1前后LC3的脂化程度(或GFP-LC3+斑点的量)。另外,现在还可以通过构建双标荧光LC3载体实时和在体地监测自噬流的强弱,这对于临床监测自噬调节剂的作用至关重要。

结语

尽管自噬调节剂的开发仍然存在各种挑战,但是随着技术和认知的逐步提升,我们将会看到选择性更好的自噬调节剂用于临床治疗。

参考文献:

1. Nature Reviews Drug Discovery 16,487-511 (July 2017) | doi:10.1038/nrd.2017.22

2. Noda,N. N. & Inagaki, F. Mechanisms of autophagy. Annu. Rev. Biophys. 44, 101–122 (2015).

3. Michaud,M. et al. Autophagy-dependent anticancer immune responses induced by chemotherapeutic agents in mice. Science 334,1573–1577 (2011).
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