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精神分裂症上市药物及研究热点

发布时间:2017-08-21 浏览次数:次 字号:  【关闭】
前言

精神分裂症(Schizophrenia)是一类以基本个性改变、思维、情感、行为分裂、精神活动与环境不协调为主要特征的常见精神疾患,是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种。其在世界范围内患病率达1-2%,且呈现逐年递增的趋势,精神分裂症的病因尚未完全阐明,疾病的主要症状包括阳性症状、阴性症状和认知功能障碍。阳性症状主要表现为多疑、幻觉、思维紊乱、行为怪诞等;阴性症状主要表现为情感淡漠、社交障碍、主动性缺乏、贫语等; 认知障碍表现为广泛的多层面的认知功能丧失,如执行能力、注意力、学习、记忆等。

现有精神分裂症治疗药物大致可分为两大类:一类为典型抗精神病药(typical antipsychotics),又称为第一代抗精神病药;另一类为非典型抗精神病药(atypical antipsychotics),普遍具有多巴胺D2/5-HT2A受体拮抗作用,又称为第二代抗精神病药。本文将就上市及在研精神分裂症代表药物进行总结分析。


典型抗精神病药物

典型抗精神病药物以氯丙嗪(Chlorpromazine)和氟哌啶醇(Haloperidol)为代表。该类药物大多是特异性D2受体拮抗剂,对D2受体具有强亲和力。

典型抗精神病药物对精神分裂症阳性症状有显著疗效,对阴性症状及认知功能几无改善作用,且易引起严重的椎体外系副作用(EPS)和高催乳素症,它们中的大部分现已退出市场。


非典型抗精神病药物

大多数非典型抗精神病药物具有多靶点的药理学特征:对D2受体具有拮抗或部分激动功能,同时阻断5-HT2A受体,部分药物还对5-HT受体多种亚型、H1受体、胆碱能受体有较高的亲和力。该类药物选择性作用于中脑-边缘DA系统,较少结合于黑质-纹状体DA系统,因而降低了EPS和迟发性运动障碍(TD) 的发生率。

氯氮平

氯氮平(Clozapine)是第一个非典型抗精神病药物,1972年首次上市,其对D1、D4及5-HT2A受体的作用较强,对D2作用较弱。EPS和TD较轻,不引起高催乳素症。在治疗过程中易产生体位性低血压,心动过速和体重增加等副作用。

奥氮平

奥氮平(Olanzapine)为氯氮平结构类似物,1996年由礼来公司开发上市,其对5-HT2A、5-HT2C、D2、D4、M1、H1受体均具有亲和力。奥氮平能显著改善阴性症状,不产生僵住症。副作用有嗜睡和体重增加。

利培酮

利培酮(Risperidone)是苯并异恶唑类衍生物,1993年由强生公司开发上市。其对D2、D3、D4、5-HT2A受体亲和力较强,对α1和H1受体也有较低亲和力。利培酮对难治性精神分裂症具有中等程度的疗效,与传统抗精神病药疗效相似,但弱于氯氮平的疗效。利培酮不仅可以改善精神分裂症的阳性症状,而且对阴性症状和认知功能障碍有一定的疗效。但是在治疗过程中会导致高催乳素症和体重增加等副作用。

齐拉西酮

齐拉西酮(Ziprasidone)为利培酮结构类似物,1987年由辉瑞公司发现并进行后续开发,1998年首次在瑞士获准上市,2001年FDA批准其上市。齐拉西酮对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、D2和D3受体有高度亲和力。该药的独特之处在于其可使体重增加减少,并可降低升高的血糖。该药延长QTC间期的作用强于其他非典型抗精神病药,因而有可能引起心律失常,用药时应进行心电图监测。在治疗中易产生嗜睡、体位性低血压等副作用。

奎硫平

奎硫平(Quetiapine)于1997年经FDA批准首次在美国上市,该药对5-HT2A、α1和H1受体有高度亲和力,对D2和α2受体有中度亲和力。喹硫平对阳性和阴性症状均有效,在治疗剂量范围内很少出现EPS。在治疗过程中能产生镇静、低位性低血压和糖尿病等副作用。

阿立哌唑

阿立哌唑(Aripiprazole)是由大冢制药(Otsuka)开发的一种非典型抗精神病药物,2002年FDA批准其上市。阿立哌唑对5-HT1A、5-HT2A、D2和D3受体均有高度亲和力,为D2、D3和5-HT1A受体部分激动剂,5-HT2A受体拮抗剂。临床试验研究表明,阿立哌唑对精神分裂症阳性和阴性症状都有效,长期应用还可降低精神分裂症的复发率,改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或其它非典型抗精神病药物都小,主要副作用为失眠、头痛、低血压。

帕潘立酮

帕潘立酮(Paliperidone)为利培酮的代谢产物,即9-羟基利培酮,与利培酮同为强生开发,于2006年在美国上市。体外活性与利培酮相仿,对D2、D3、5-HT2A受体亲和力较强,对α1和H1受体也有亲和力。

布南色林

布南色林(Blonanserin)是由日本住友制药开发的D2、5-HT2A受体拮抗剂,于2008年在日本获批上市。布南色林可有效改善精神分裂症阳性、阴性及认知症状,同时安全性和耐受性较好。

阿塞那平

阿塞那平(Asenapine)是由Schering Plough(现在为Merck&Co)开发的D2、5-HT2A受体拮抗剂类精神分裂治疗药物,其给药方式为舌下片,能有效治疗精神分裂和双相障碍。

伊潘立酮

伊潘立酮(Iloperidone)为D2、5-HT2A受体拮抗剂,由美国Vanda公司开发(2009年FDA批准上市)。该药不仅在有效治疗精神分裂症阳性症状的同时减少EPS的发生,而且能改善阴性症状。

鲁拉西酮

鲁拉西酮(Lurasidone)是日本住友公司开发的新型非典型抗精神病药物,用于治疗精神分裂症,2010年10月由美国FDA批准上市。鲁拉西酮为D2、5-HT2A、5-HT7、α2C 受体拮抗剂,5-HT1A受体激动剂,其对精神分裂阳性症状和阴性症状均有改善,主要副作用为低血压和QT间期延长。

依匹哌唑

依匹哌唑(Brexpiprazole)是由灵北公司和大冢制药共同开发中枢神经系统药物,用于治疗精神分裂症和抑郁症,以及阿尔茨海默病相关症状。美国FDA于2015年7月批准该药用于治疗精神分裂症和作为一种辅助药物治疗重度抑郁症。

依匹哌唑是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用(可改善病人的认知功能)、5-HT1A部分激动作用和5-HT2A部分拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。

卡利拉嗪

卡利拉嗪(Cariprazine)最初是由Gedeon Richter和Forest Lab (2014年被Actavis收购,后者已与Allergan合并)共同开发的精神分裂和狂躁型抑郁症药物。2015年9月FDA批准卡利拉嗪用于精神分裂症的治疗。该药物为D2、D3和5-HT1A受体部分激动剂。

月桂酰阿立哌唑

月桂酰阿立哌唑(Aripiprazole lauroxil)是由Alkermes公司开发的长效精神分裂症治疗药物,为阿立哌唑的前药,通过体内酶水解为羟甲基前药,再进一步水解为阿立哌唑起效。该药每月注射一次,且可使用多种剂量,可以增加目前的治疗选择及剂量弹性。

棕榈酸帕潘立酮

棕榈酸帕潘立酮(Paliperidone palmitate)为强生公司开发的长效非典型精神分裂治疗药物,为帕潘立酮前体酯,经注射进入体内后缓慢进入体循环,再水解为活性物帕潘立酮。该药每3个月注射一次,一年只需注射4次,用于精神分裂症成人患者的治疗。

展望

现阶段临床应用最广泛的精神分裂症治疗药物还是作用于DA和5-HT受体的抗精神分裂药物。按上市时间和作用机制大致可分为经典抗精神病药和非经典抗精神病药。由于精神分裂症的发病机理并未完全阐明,现有的抗精神分裂症药物疗效有限,并有一定的不良反应,因此人们仍在不断尝试开发具有疗效更好、不良反应更小的抗精神分裂症药物。很多新靶点抗精神分裂药物处于临床研究阶段,对现有药物很好补充。但对精神分裂症的有效性以及可能产生其他的副作用还需作更进一步研究观察。

参考资料:

(1) P Li,GL Snyder,KE Vanover. Dopamine Targeting Drugs for the Treatment of Schizophrenia: Past,Present and Future. Curr. Top. Med. Chem. 2016,16,3385-3403;

(2) K Dimitrelis,R Shankar. Pharmacological treatment of schizophrenia – a review of progress. Prog. Neurol. Ps.2016,20,28-35;

(3) 药渡数据;

(4) Thomson ReutersCortellis数据。

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