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日本东京大学宣布 萘莫司他 可强效抑制新冠病毒

发布时间:2020-09-16 浏览次数:次 字号:  【关闭】

昨天(3.19)开始传播的一条东京大学关于新冠病毒的科研进展,非常有意思,我个人非常看好这个。

https://bbs.hupu.com/33089838.html
不过,开发布会而不是发论文这一幕我们也上演过,O(∩_∩)O哈哈~

这里面提到的药物有两个,东京大学汇报的是萘莫司他(Nafamostat),以及另一个类似结构的分子——卡莫司他(Camostat mesylate),而与萘莫司他相关的还有一个萘莫司他甲磺酸盐,也就是剂型不一样的同样效应分子


【1】故事起源

2010年发表于美国微生物学会《病毒学杂志》的一篇文章,研究人员来自日本国立传染病研究所病毒学部和病理学部,以及日本兽医与生命科学大学兽医学院。

标题为“跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)有效激活严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)刺突蛋白[1]

这篇文章的从现有的SARS-CoV的受体ACE2不能解释病毒的体内组织细胞嗜性的角度出发,认为病毒感染还有有别于ACE2的宿主决定因子,并最终鉴定出来TMPRSS2。

这个分子高表达于肺上叶。利用非洲绿猴肾细胞(Vero)表达TMPRSS2,在SARS-CoV感染的时候就可以诱导形成合胞体(syncytia)。在表达TMPRSS2细胞产生的的病毒并不诱导S蛋白的裂解,或者增加新生成病毒的感染性,说明TMPRSS2促进SARS-CoV是在入胞阶段。

P.S. 合胞体是病毒感染细胞之后产生的一种病变,主要是很多个细胞融合在了一起,形成有很多细胞核的巨大细胞。

最后一个有意思的实验是发现TMPRSS2必须要在S蛋白对面的膜上表达才能激活S蛋白,从而形成合胞体,也就是对于TMPRSS2和S蛋白的空间定位有要求。


【2】怎么利用这个特点去寻找有效的药物呢?

还是日本的团队。作者来自日本东京大学医学研究所亚洲传染病研究中心,日本东京国立传染病研究所第三病毒部,中国科学院生物物理研究所结构病毒学与免疫学研究室,日本东京大学医学研究所微生物与免疫学学系分子病毒学学系,日本东京大学医学研究所肿瘤生物学系细胞与分子生物学系

这是在美国微生物学会的《抗微生物药物和化学疗法》发表的一篇题为“以分裂蛋白为基础的细胞-细胞融合实验鉴定出萘莫司他是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)S蛋白介导的膜融合的有效抑制剂”[2]

这篇文章利用了上面提到的两种细胞来建立了一种筛选体系,通过靶细胞上表达MERS-CoV的受体CD26和TMPRSS2这个酶,同时细胞内有一半的亚基(蓝色);效应细胞上表达刺突蛋白S,同时细胞内有另一半的亚基(绿色),这样两个细胞只有融合以后两个亚基才能配对,这样就可以发光了。

利用这个体系,他们筛选了1017种FDA批准的药物,使用的浓度统一是1个微摩尔(1μM),结果发现萘莫司他的抑制效果好得不得了,产生的荧光强度只有对照的1.66%,并且排除了药物本身对荧光的影响,也就是说,筛选到的萘莫司他抑制两种细胞融合的效果是特异性。

那么这种细胞融合抑制体系筛选到的萘莫司他是不是真的对冠状病毒感染有抑制作用呢?

答案是肯定的。

萘莫司他和类似结构的卡莫司他对MERS-CoV都有抑制入胞的作用。


【3】这个特点是不是也可以用来针对新型冠状病毒?

答案也是肯定的!

最近刚发表的一篇《细胞》文章[3]就验证了卡莫司他对新型冠状病毒假病毒的入胞抑制作用。

可以看到卡莫司他对新型冠状病毒的抑制作用还可以,虽然不如针对MERS-CoV或者SARS-CoV的有效浓度低,但是也非常好了,这个浓度的药效就肯定比氯喹好。


【4】日本东京大学现在的发现在哪里?

因为文章没有发表,我们从新闻里可以提取关键的信息[4]

萘莫司他以1-10nM的低浓度就可以显著抑制病毒侵入。

这其实也就是说10个纳摩尔的浓度就能阻断病毒的入胞了,这个比“人民的希望”瑞德西韦的半数有效浓度还要低了。之前武汉病毒所体外筛选的结果显示瑞德西韦半数有效浓度(EC50)为 0.77 μM(CC50 > 100 μM,SI>129.87)[5]

但是武汉病毒所当时也筛选了萘莫司他结果却显示这个药物的效果不尽如人意(EC50 = 22.50 μM,CC50 > 100 μM,SI> 4.44),不知道是评价方法不一样造成的,还是说病毒所使用的这个药物的本身效力下降了?

不管不一样的研究结果,至少我们现在清楚了抑制TMPRSS2可以抑制冠状病毒的入胞,利用两个药物就可以实现。


那么为什么TMPRSS2会对冠状病毒这样重要?

SARS-CoV-2要进入细胞,需要与细胞表面的受体(ACE2)结合,然后诱导病毒包膜与细胞膜发生融合。

而刺突蛋白S,在成熟的过程中会被细胞里面的弗林蛋白酶(Furin)切割,形成两个亚基S1和S2。但是S1和ACE2结合以后并不能诱导病毒的包膜与细胞膜的融合,还需要在S2再切一刀,这个过程就是由TMPRSS2来执行的。

TMPRSS2切割之后会暴露出融合肽(FP),这是一小段氨基酸链,侧链R基团都是疏水性的基团,而且这个侧链一般要比较长,比较大(常见有F、W、I等氨基酸)。

这些疏水性的氨基酸侧链可以插入细胞膜的磷脂双分子层,从而诱导病毒包膜与细胞膜的融合。

所以,抑制TMPRSS2就可以抑制这个过程。针对这个靶标的新冠药物还是值得期待的。

瑞德西韦针对的是病毒的RdRp,这就存在病毒逃逸突变的情况。而萘莫司他针对的是宿主的蛋白酶TMPRSS2,所以一般不会产生耐药性

就像东京大学研究人员说的,因为是已经上市的药物,就像氯喹一样,拿来用完全没有问题,注意用量就好。


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