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奥沙拉嗪钠原料药工艺转让

发布时间:2020-10-29 浏览次数:次 字号:  【关闭】

奥沙拉秦钠(olsalazine sodium)又名奥柳氮,5,5-偶氮二水杨酸钠,是由瑞士pharmaci AB公司开发的药物,首次于1989年在丹麦上市,是临床治疗溃疡性结肠炎的新药,属前体药物。奥沙拉秦钠在结肠细菌作用下分裂成2分子5-氨基水杨酸并作用于结肠,抑制前列腺素合成,抑制炎症介质白三烯的形成,降低肠壁细胞膜的通透性,减轻肠粘膜水肿。增强机体免疫力,减少炎症介质产生等作用,其中5-氨基水杨酸为抗肠道炎症的有效成分,磺胺吡啶主要为有效成分载体,而磺胺吡啶是导致患者胃肠道反应、肝肾功能损害的主要原因。因此,使用不含磺胺吡啶、到达结肠前很少被吸收的氨基水杨酸类药物可能对提高疗效、减少不良反应有重要作用。直接口服5-氨基水杨酸无效,因其在小肠中吸收迅速,可被乙酰化并随尿排出,不能达到结肠部位。奥沙拉嗪钠是由两分子的5-氨基水杨酸偶合而成,在胃及小肠中不被吸收也不分解,到达结肠部位后其偶氮键在细菌作用下断裂,分解为2 分子5-氨基水杨酸,并作用于结肠炎症黏膜,发挥抗炎作用。奥沙拉秦钠是2000 年在国内正式上市的IV类新药。

【适应症】[3]

用于溃疡性结肠炎。

【规格】[3]

胶囊剂:每粒250mg。

【用法用量】[3]

奥沙拉秦钠对活动性重症肠道炎症,通常每天口服1~3g(由低剂量开始),分3~4次服,同时进餐;

奥沙拉秦钠对于慢性溃疡性结肠炎,维持量为每日口服1g。

【药理作用】 [3]

奥沙拉秦钠由一个偶氮键连结两个5-氨基水杨酸所构成的前体药物。结肠中的细菌使重氮键分裂,释放出5-氨基水杨酸;5-氨基水杨酸作用于结肠炎粘膜,抑制前列腺素、白三烯等炎症因子的形成,并减弱细胞膜通透性,而起治疗溃疡性结肠炎的作用。本品削弱回肠和结肠粘膜中氮、钠和水分的吸收,在人体内,这种吸收转化为分泌。

【药代动力学】[3]

溃疡性结肠炎患者服用本品每日1g,整个肠道传输时间约缩短40%。健康受试者一次口服本品2g,对小肠移行复合频率无影响,但是可使30%用药者发生腹泻,并会加重肠道炎症者的腹泻。全身生物利用度极低,口服剂量的吸收率不到5%。吸收后约10%剂量共轭成奥柳氮邻硫酸盐,t1/2约1h,共轭物半衰期约7天。

【药物相互作用】[4]

奥沙拉秦钠与华法林同服可增加凝血酶原时间。

【不良反应】[3]

奥沙拉秦钠最常见的副作用是腹泻,发生率17%。通常短暂与肠道炎症所致腹泻的区别是排泄物水含量高,不带血,且与用量大小有关,通常在治疗开始或增加剂量时发生。减少本品用量或联用Loperamide,腹泻会得到控制。其他副作用有头痛、恶心、腹痛、皮疹、头晕和关节痛,对柳氮磺吡啶产生过敏或不能耐受的病人中,大多数对本品能耐受,服用柳氮磺吡啶致不育的男性,改用本品后症状改善。

【注意事项】[4]

1.有胃肠道反应者慎用。

2.一旦发现漏服可立即补服,但不要在同一时间服用两倍剂量。

3.水杨酸过敏或严重肾功能损害者禁用。

4.孕妇用药安全性尚未确立,哺乳期妇女用药也缺乏临床经验,应慎重。

【制备】[5]

一种改进的奥沙拉秦钠的合成方法,其特征在于将氢氧化钠水溶液加热至回流,然后加入偶合物(I)和抗氧化剂,升温回流反应2-4小时,滴加冰乙酸酸化至pH值为5~8,再升温回流反应1-2小时,降温,过滤得到奥沙拉秦钠粗品,粗品经水重结晶后得奥沙拉秦钠精品;其中所述的抗氧化剂为水合肼或保险粉(连二亚硫酸钠);详细步骤如下:

1)将氢氧化钠溶解在水中,搅拌下,加入2-羟基-5-[(4-甲磺酰氧-3-甲氧羰基苯基)-偶氮]-苯甲酸甲酯(简称“偶合物”)和少量的抗氧化剂。其中抗氧化剂与偶合物的质量比为0.001~0.01∶1;

2)升温回流反应2~3小时;

3)稍降温后,滴加冰乙酸,控制反应液PH值为5~8;

4)升温回流反应0.5~1小时;

5)降温至20~30℃,过滤得奥沙拉秦钠粗品;

6)用水重结晶得奥沙拉秦钠精品。

反应过程:


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